Fill d'immigrants procedents de Sierra Leone, Tiafoe va començar a entrenar en un Centre d'Entrenament de la USTA a Maryland, on el seu pare treballava com a cap de manteniment. Els seus antecedents familiars i el seu èxit de jove el van portar a ser considerat una de les futures estrelles del tennis dels Estats Units.[3][4][5] El seu germà Franklin també és tennista.
Quan iniciava la seva carrera, Tiafoe va guanyar el torneig Orange Bowl de 2013, amb només 15 anys, convertint-se en el noi més jove que mai havia guanyat el torneig individual.[6] Amb 17 anys es va convertir en el nord-americà més jove en entrar al quadre de Roland Garros des de Michael Chang, que ho aconseguí el 1989. Tiafoe va entrar per primera vegada al Top 100 dels rànquings de l'ATP el 2016. Amb la seva victòria a Delray Beach de 2018 es va convertir en l'estatunidenc més jove en guanyar un títol ATP des que ho aconseguí Andy Roddick el 2002.