ציקלופוספאמיד

ציקלופוספמיד
Cyclophosphamide
המבנה הכימי של ציקלופוספמיד
המבנה הכימי של ציקלופוספמיד
מבנה תלת מימדי של ציקלופוספמיד
שם IUPAC
(RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide
שמות מסחריים בישראל
ציטופוספן, אנדוקסן, ציטוקסן, גנוקסל
נתונים כימיים
כתיב כימי C7H15N2Cl2O2P 
מסה מולרית 261.08 g·mol−1
נתונים פרמוקוקינטיים
זמינות ביולוגית >70% (בנטילה דרך הפה)
מטבוליזם כבד
זמן מחצית חיים 3-12 שעות
הפרשה כליות
בטיחות
מעמד חוקי דרוש מרשם רופא
קטגוריית סיכון בהריון קטגוריית סיכון D (אוסטרליה), קטגוריית סיכון D עריכת הנתון בוויקינתונים
סיכון לתלות לא קיים
דרכי מתן דרך הפה, דרך הוריד
LD50 251 mg/kg
מזהים
קוד ATC L01AA01
מספר CAS 50-18-0
PubChem 2907
ChemSpider 2804
לעריכה בוויקינתונים שמשמש מקור לחלק מהמידע בתבנית

ציקלופוספמיד (באנגלית cyclophosphamide), המכונה גם ציטוספוספן (באנגלית cytophosphane) היא תרופה לטיפול כימותרפיה, ולעיכוב מערכת החיסון[1][2]. ציקלופוספמיד משמשת לטיפול כימותרפי בלימפומה, מיאלומה נפוצה, לוקמיה, סרטן השחלה, סרטן השד, סרטן ריאות תאים קטנים, נוירובלסטומה וסרקומה. ציקלופוספמיד גם משמשת כמעכבת של מערכת החיסון בתסמונת נפרוטית, גרנולומטוזיס עם פוליאנגאיטיס ואחרי השתלת איברים[2][3]. ציקלופוספמיד נלקחת דרך הפה או בהזרקה לווריד.

היסטוריה

ציקלופוספמיד אושרה לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 1959 ונמצאת ברשימת התרופות ההכרחיות של ארגון הבריאות העולמי[2].

שימוש רפואי

ציקלופוספמיד משמשת לטיפול בסרטן ובמחלה אוטואימונית ולשליטה מהירה במחלה. בשל רעילותה, היא מוחלפת בהקדם האפשרי בתרופות פחות רעילות. יש צורך בהערכות מעבדה סדירות ותכופות כדי לפקח על תפקוד הכליות, להימנע מסיבוכים בשלפוחית השתן הנגרמים מהתרופה ולבצע סינון לזיהוי רעילות במח עצם.

סרטן

השימוש העיקרי בציקלופוספאמיד הוא בשילוב עם תרופות כימותרפיות אחרות לטיפול בלימפומות, חלק מצורות סרטן המוח, נוירובלאסטומה, לוקמיה וגידולים מוצקים מסוימים[4].

מחלות אוטואימוניות

ציקלופוספאמיד מפחיתה את תגובת מערכת החיסון, ולמרות שהחששות מרעילות מגבילים את השימוש בה רק למטופלים עם מחלות חמורות, היא נותרת טיפול חשוב במחלות אוטואימוניות. לדוגמה, לופוס סיסטמי חמור עשוי להגיב לטיפול בציקלופוספאמיד במנות קצרות.

אמילואידוזיס ראשונית

ציקלופוספאמיד, בשילוב עם תלידומיד או לנלידומיד ודקסמתזון, הראתה יעילות מוכחת כטיפול "לא רשמי" באמילואידוזיס. היא משמשת כאלטרנטיבה לטיפול המסורתי יותר עם מלפאלן אצל אנשים שאינם מתאימים להשתלת תאי גזע עצמיים[4][5].

תסמונת השתל-נגד-המאכסן (GVHD)

GVHD היא מכשול מרכזי בהשתלת תאי גזע בשל התגובות החיסוניות של תאי ה-T של התורם כנגד האדם המקבל אותם. לעיתים קרובות ניתן להימנע מ־GVHD על ידי הוצאת תאי T מהשתל[6]. השימוש בציקלופוספאמיד במינון גבוה לאחר השתלה בתרומת תאי גזע מפחית את GVHD[7][8].

התוויות נגד

ציקלופוספאמיד היא תרופות טרטוגניות (גורמת לפגמים בעובר) ואסורה לנשים בהיריון. התוויות נגד יחסיות נוספות לשימוש בציקלופוספאמיד כוללות הנקה, הדבקה פעילה, נויטרופניה או רעילות בשלפוחית השתן[4].

ציקלופוספאמיד היא תרופה בקטגוריית הריון D וגורמת למומים מולדים. חשיפה לציקלופוספאמיד במהלך השליש הראשון של ההיריון לצורך טיפול בסרטן או בלופוס מציגה דפוס של אנומליות הנקרא "אמבריופתיה של ציקלופוספאמיד", הכוללות הגבלת גדילה, מומים באוזניים ובפנים, חסר באצבעות וגפיים היפופלסטיות (שלא התפתחו כמו שצריך)[9].

תופעות לוואי

רוב האנשים מפתחים תופעות לוואי.

תופעות לוואי נפוצות (לא ספציפיות, מעל 10%): התקרחות, בחילות והקאות, רעילות במערכת העיכול, לויקופניה, היעדר וסת ועקרות[10].

תופעות לוואי לא נפוצות (1-10%): הסמקה, כאב ראש, פריחה עורית, תסמונת SIADH, גודש באף[10].

תופעות לוואי שתדירותן לא נקבעה: קרדיומיופתיה, אי ספיקת לב (במינון גבוה), תסמונת סטיבנס-ג׳ונסון, toxic epidermal necrolysis (נדיר), דלקת דימומית בשלפוחית השתן, אזוספרמיה, אוליגוזוספרמיה, דלקת ריאות אינטר-סטיציאלית, מחלה זיהומית, גידולים ממאירים משניים. בנוסף יכולים להופיע נויטרופניה, חום, אי נוחות או כאב בבטן, שלשול, קוליטיס דימומי, כיב ברירית הפה, צהבת, דימום משלפוחית השתן, פיגמנטציה של העור ושינויים בציפורניים[10].

תופעות לוואי חמורות אחרות כוללות סיכון עתידי מוגבר לסרטן, תגובות אלרגיות ופיברוזיס ריאתי[10].

פגיעות ריאתיות הן נדירות, אך הן עשויות להתבטא בשני דפוסים קליניים: פנומוניטיס אקוטי מוקדם ופיברוזיס כרוני פרוגרסיבי. רעילות קרדיאלית היא בעיה עיקרית אצל אנשים שטופלו במינונים גבוהים[10].

פרמקולוגיה

ציקלופוספאמיד נלקחת דרך הפה, נספגת במהירות, ולאחר מכן מומרת על ידי אנזימים המעורבים בתהליך חמצון (מערכת ציטוכרום P450) בכבד למטבוליטים פעילים[4]. התרופה משתייכת באופן ספציפי לקבוצת התרופות האוקסזפוספורין (Oxazaphosphorines)[11].

המטבוליטים של ציקלופוספאמיד מופרשים בעיקר בשתן ללא שינוי, ויש להתאים את מינון התרופה כאשר ישנה בעיית תפקוד כלייתי[12]. תרופות שמשפיעות על פעילות האנזימים המיקרוזומליים בכבד (כמו אלכוהול, ברביטורט, ריפמפיצין או פניטואין) עשויות להאיץ את המטבוליזם של ציקלופוספאמיד למטבוליטים הפעילים שלה, מה שמגביר את ההשפעות הפארמקולוגיות והרעילות של התרופה.

לעומת זאת, תרופות שמעכבות אנזימים מיקרוזומליים בכבד (כמו קורטיקוסטרואידים, נוגדי דיכאון טריציקליים או אלופורינול) גורמות להמרה איטית של ציקלופוספאמיד למטבוליטים שלה, ובכך מפחיתות את ההשפעות הטיפוליות והרעילות[13].

אנדוקסן 1 גרם זריקה

מינונים[10]

•⁠ ⁠תמיסה להזרקה- 500 mg, 1g, 2g •⁠ ⁠תמיסה להזרקה- 100 mg/ml •⁠ ⁠טבליה- 25 mg, 50 mg •⁠ ⁠קפליה- 25mg, 50mg

יש לשים לב למינונים השונים ומשך המתן המשתנה עבור מחלות ממאירות, ליקוי כלייתי, לימפומה שאינה הודג'קין, סרטן שד, דלקת מפרקים אידיופטית לנוער/דלקת כלי דם, לופוס (זאבת), טרשת מערכתית.

יש להתאים מינון בעת הפרעה כבדית או ליקוי כלייתי.

מנגנון פעולה

ההשפעה העיקרית של ציקלופוספמיד נובעת מהמטבוליט שלה, פוספורמיד מוסטארד[14]. לציקלופוספמיד יש רעילות כימותרפית טיפוסית נמוכה יחסית[15][16].

ציקלופוספמיד גורם להשפעות אימונולוגיות מיטיבות בטיפול אימונולוגי אדפטיבי. המנגנונים המוצעים כוללים[17]:

  • חיסול תאי T רגולטוריים (CD4+, CD25+ T cells) למשל אצל נשאים עם גידול.
  • אינדוקציה של פקטורי גידול של תאי T כמו type I INFs
  • שיפור השתלה של תאי T, על ידי יצירת נישה של מרחב אימונולוגי.

מחקר

בגלל השפעתו על מערכת החיסון, ציקלופוספמיד משמשת במחקרים בבעלי חיים[18]. פעולה זו יכולה לשמש עבור יישומים כגון:

1. ה־EPA דורשים לבצע ניסויים על חולדות עם מערכת חיסונית מוחלשת כדי לבדוק את השפעות של חיידקים מהונדסים ואת פוטנציאל הפתוגניות שלו, במיוחד כשמדובר בחיידקים עם חשיפה פוטנציאלית[19].

2. מספק בקרה חיובית בעת לימוד התגובה החיסונית של תרופה חדשה[20].

היסטוריה

ציקלופוספמיד ואיפוספמיד (החומר האלקילטיבי הנגזר מ-Nitrogen mustard), פותחו על ידי נורברט ברוק (Norbert Brock) ו-ASTA (כיום Baxter Oncology)[21].

ברוק וצוותו סינתזו ובחנו יותר מ-1,000 תרכובות אוקסאזפוספורין מועמדות[22]. הם המירו את ה-Nitrogen mustard הבסיסי ל"צורת הובלה" לא רעילה. צורת הובלה זו הייתה קדם-תרופה, לאחר מכן הועברה באופן פעיל לתאי סרטן. לאחר שהייתה בתאים, הקדם-תרופה הומרה באופן אנזימטי לצורה הפעילה והרעילה. הניסויים הקליניים הראשונים פורסמו בסוף שנות ה-50[23][24][25]. ב-1959 אושר על ידי ה-FDA כחומר נוגד סרטן ציטוטוקסי[15].

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא ציקלופוספאמיד בוויקישיתוף
  1. ^ Jinkyu Jung, Ying Zhang, Orieta Celiku, Wei Zhang, Hua Song, Brian J. Williams, Amber J. Giles, Jeremy N. Rich, Roger Abounader, Mark R. Gilbert, Deric M. Park, Mitochondrial NIX Promotes Tumor Survival in the Hypoxic Niche of Glioblastoma, Cancer Research 79, 2019-10-15, עמ' 5218–5232 doi: 10.1158/0008-5472.can-19-0198
  2. ^ 1 2 3 {מחבר}, Comprehensive drug reference resource from the American Society of Health-System Pharmacists, The Pharmaceutical Journal, 2017 doi: 10.1211/pj.2017.20202569
  3. ^ Christian Pagnoux, Updates in ANCA-associated vasculitis, European Journal of Rheumatology 3, 2016-09-26, עמ' 122–133 doi: 10.5152/eurjrheum.2015.0043
  4. ^ 1 2 3 4 Helena Soni, Martindale: The Complete Drug Reference Brayfield Alison (Ed) Martindale: The Complete Drug Reference £459 4,688pp Pharmaceutical Press 9780857111395 0857111396, Emergency Nurse 22, 2014-09-03, עמ' 12–12 doi: 10.7748/en.22.5.12.s13
  5. ^ Morie A. Gertz, Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2014 update on diagnosis, prognosis, and treatment, American Journal of Hematology 89, 2014-12, עמ' 1132–1140 doi: 10.1002/ajh.23828
  6. ^ Noga Or‐Geva, Yair Reisner, The evolution of T‐cell depletion in haploidentical stem‐cell transplantation, British Journal of Haematology 172, 2016-03, עמ' 667–684 doi: 10.1111/bjh.13868
  7. ^ E J Fuchs, HLA-haploidentical blood or marrow transplantation with high-dose, post-transplantation cyclophosphamide, Bone Marrow Transplantation 50, 2015-06, עמ' S31–S36 doi: 10.1038/bmt.2015.92
  8. ^ Tara M. Robinson, Paul V. O’Donnell, Ephraim J. Fuchs, Leo Luznik, Haploidentical bone marrow and stem cell transplantation: experience with post-transplantation cyclophosphamide, Seminars in Hematology 53, 2016-04, עמ' 90–97 doi: 10.1053/j.seminhematol.2016.01.005
  9. ^ Gregory M. Enns, Elizabeth Roeder, Ruth T. Chan, Zohra Ali-Khan Catts, Victoria A. Cox, Mahin Golabi, Apparent cyclophosphamide (cytoxan) embryopathy: A distinct phenotype?, American Journal of Medical Genetics 86, 1999-09-17, עמ' 237–241 doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19990917)86:3<237::AID-AJMG8>3.0.CO;2-V
  10. ^ 1 2 3 4 5 6 Cytoxan (cyclophosphamide) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more, reference.medscape.com
  11. ^ Bérénice Giraud, Guillaume Hebert, Alain Deroussent, Gareth J Veal, Gilles Vassal, Angelo Paci, Oxazaphosphorines: new therapeutic strategies for an old class of drugs, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 6, 2010-08, עמ' 919–938 doi: 10.1517/17425255.2010.487861
  12. ^ Marion Haubitz, Frank Bohnenstengel, Reinhard Brunkhorst, Matthias Schwab, Ute Hofmann, Dagmar Busse, Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements in patients with renal insufficiency, Kidney International 61, 2002-04, עמ' 1495–1501 doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00279.x
  13. ^ M. G. Donelli, A. Guaitani, I. Bartošek, A. Bossi, T. Colombo, S. Garattini, Effect of Phenobarbital on Cyclophosphamide Metabolism in Rats, Xenobiotica 6, 1976-01, עמ' 625–631 doi: 10.3109/00498257609151676
  14. ^ A.G. Hall, M.J. Tilby, Mechanisms of action of, and modes of resistance to, alkylating agents used in the treatment of haematological malignancies, Blood Reviews 6, 1992-09, עמ' 163–173 doi: 10.1016/0268-960X(92)90028-O
  15. ^ 1 2 Ashkan Emadi, Richard J. Jones, Robert A. Brodsky, Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary, Nature Reviews Clinical Oncology 6, 2009-11, עמ' 638–647 doi: 10.1038/nrclinonc.2009.146
  16. ^ Fred R. Kohn, Norman E. Sladek, Aldehyde dehydrogenase activity as the basis for the relative insensitivity of murine pluripotent hematopoietic stem cells to oxazaphosphorines, Biochemical Pharmacology 34, 1985-10, עמ' 3465–3471 doi: 10.1016/0006-2952(85)90719-1
  17. ^ Antonella Sistigu, Sophie Viaud, Nathalie Chaput, Laura Bracci, Enrico Proietti, Laurence Zitvogel, Immunomodulatory effects of cyclophosphamide and implementations for vaccine design, Seminars in Immunopathology 33, 2011-07, עמ' 369–383 doi: 10.1007/s00281-011-0245-0
  18. ^ Andres F Zuluaga, Beatriz E Salazar, Carlos A Rodriguez, Ana X Zapata, Maria Agudelo, Omar Vesga, Neutropenia induced in outbred mice by a simplified low-dose cyclophosphamide regimen: characterization and applicability to diverse experimental models of infectious diseases, BMC Infectious Diseases 6, 2006-12 doi: 10.1186/1471-2334-6-55
  19. ^ JD Walker, Review of Ecological Effects and Bioconcentration Testing Recommended by the TSCA Interagency Testing Committee and Implemented by EPA Under the Toxic Substances Control Act: Chemicals, Tests, and Methods, ASTM International100 Barr Harbor Drive, PO Box C700, West Conshohocken, PA 19428-2959, 1993-01-01, עמ' 92–115, ISBN 0-8031-1860-0
  20. ^ Xiao-Hui Huyan, Ying-Ping Lin, Tao Gao, Rong-Yi Chen, Yi-Ming Fan, Immunosuppressive effect of cyclophosphamide on white blood cells and lymphocyte subpopulations from peripheral blood of Balb/c mice, International Immunopharmacology 11, 2011-09, עמ' 1293–1297 doi: 10.1016/j.intimp.2011.04.011
  21. ^ {מחבר}, Patent Rights, Scientific American 5, 1850-06-08, עמ' 302–302 doi: 10.1038/scientificamerican06081850-302
  22. ^ Norbert Brock, The history of the oxazaphosphorine cytostatics, Cancer 78, 1996-08-01, עמ' 542–547 doi: 10.1002/(SICI)1097-0142(19960801)78:3<542::AID-CNCR23>3.0.CO;2-Y
  23. ^ W. J. Zeller, Prinzipien der Chemotherapie und der hormonalen Therapie maligner Tumoren, Berlin/Heidelberg: Springer-Verlag, עמ' 215–231, ISBN 3-540-21914-5
  24. ^ S. Seeber, Experimentelle Basis und klinische Erfahrungen mit nicht-kreuzresistenten Zytostatika-Kombinationen bei der Chemotherapie solider Tumoren*, S. Karger AG, 1984, עמ' 360–370, ISBN 978-3-8055-3801-5
  25. ^ Norbert Brock, <542::aid-cncr23>3.0.co;2-y The history of the oxazaphosphorine cytostatics, Cancer 78, 1996-08-01, עמ' 542–547 doi: 10.1002/(sici)1097-0142(19960801)78:3<542::aid-cncr23>3.0.co;2-y