AM404

AM404
Formula chimica dell'AM404
Formula chimica dell'AM404
Nome IUPAC
(5Z,8Z,11Z,14Z)- N-(4-idrossifenil)icosa- 5,8,11,14-tetraenamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC26H37NO2
Numero CAS183718-77-6
PubChem6604822
SMILES
CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O
Indicazioni di sicurezza
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AM404, noto anche come N- arachidonoilamminofenolo[1], è un metabolita attivo del paracetamolo (acetaminofene), principale responsabile della sua azione analgesica[2] e degli effetti anticonvulsivanti[3]. Chimicamente, è l'ammide formata dal 4-amminofenolo e dall'acido arachidonico.

Farmacologia

AM404 è stato originariamente studiato come un inibitore endogeno della ricaptazione dei cannabinoidi, che impedisce il trasporto di endocannabinoidi come l'anandamide dallo spazio sinaptico, più o meno allo stesso modo con cui i comuni antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) prevengono la ricaptazione di quest'ultima.

Precedenti lavori sul meccanismo di AM404 hanno suggerito che l'inibizione dell'idrolasi dell'ammide degli acidi grassi (FAAH) da parte di AM404 fosse responsabile di tutte le sue proprietà di ricaptazione attribuite, poiché l'idrolisi intracellulare dell'anandamide da parte della FAAH modifica l'equilibrio intra/extracellulare dell'anandamide[4]. Tuttavia, non è questo il meccanismo, poiché le ricerche più recenti sui topi knockout per la FAAH hanno mostrato che le cellule cerebrali internalizzano l'anandamide attraverso un sistema di trasporto selettivo indipendente dall'attività della FAAH[5]. Questo meccanismo di trasporto è quello inibito da AM404.

AM404 è anche un agonista TRPV1 e un debole inibitore delle cicloossigenasi COX-1 e COX-2, attenuando così la sintesi delle prostaglandine.

Si ritiene quindi che AM404 esplichi la sua azione analgesica attraverso l'attività sui sistemi endocannabinoide, COX e TRPV, tutti presenti nelle vie del dolore e della termoregolazione[6]. AM404 attiva inoltre i recettori vanilloidi causando vasodilatazione, che è inibita dall'antagonista del recettore vanilloide capsazepina[7].

L'azione anticonvulsivante è mediata dai recettori CB1[3].

Note

  1. ^ Novel bioactive metabolites of dipyrone (metamizol), in Bioorg. Med. Chem., vol. 20, n. 1, gennaio 2012, pp. 101–7, DOI:10.1016/j.bmc.2011.11.028, PMID 22172309.
  2. ^ The analgesic activity of paracetamol is prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors, in Eur. J. Pharmacol., vol. 531, 1–3, febbraio 2006, pp. 280–1, DOI:10.1016/j.ejphar.2005.12.015, PMID 16438952.
  3. ^ a b Laxmikant S. Deshpande e Robert J. DeLorenzo, Acetaminophen inhibits status epilepticus in cultured hippocampal neurons, in NeuroReport, vol. 22, n. 1, 5 gennaio 2011, pp. 15–18, DOI:10.1097/WNR.0b013e3283413231, ISSN 0959-4965 (WC · ACNP), PMID 21037491.Deshpande, Laxmikant S.; DeLorenzo, Robert J. (2011-01-05). "Acetaminophen inhibits status epilepticus in cultured hippocampal neurons". NeuroReport. 22 (1): 15–18. doi:10.1097/WNR.0b013e3283413231. ISSN 0959-4965. PMC 3052417. PMID 21037491
  4. ^ Evidence against the presence of an anandamide transporter, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 100, n. 7, aprile 2003, pp. 4269–74, Bibcode:2003PNAS..100.4269G, DOI:10.1073/pnas.0730816100, PMID 12655057.
  5. ^ D. Fegley, Kathuria, S. e Mercier, R., Anandamide transport is independent of fatty-acid amide hydrolase activity and is blocked by the hydrolysis-resistant inhibitor AM1172, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 101, n. 23, 11 maggio 2004, pp. 8756–8761, DOI:10.1073/pnas.0400997101, PMID 15138300.
  6. ^ Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system (PDF), in J. Biol. Chem., vol. 280, n. 36, settembre 2005, pp. 31405–12, DOI:10.1074/jbc.M501489200, PMID 15987694.
  7. ^ P. M. Zygmunt, H. Chuang e P. Movahed, The anandamide transport inhibitor AM404 activates vanilloid receptors, in European Journal of Pharmacology, vol. 396, n. 1, 12 maggio 2000, pp. 39–42, DOI:10.1016/s0014-2999(00)00207-7, ISSN 0014-2999 (WC · ACNP), PMID 10822052.

Voci correlate