Sindrome di Loeys-Dietz
La sindrome di Loeys-Dietz (LDS) è una malattia autosomica dominante del tessuto connettivo. Ha caratteristiche simili alla sindrome di Marfan e alla sindrome di Ehlers-Danlos .[1] Il disturbo è caratterizzato da aneurismi nell'aorta, sovente nei bambini, e l'aorta può anche subire una dissezione improvvisa negli strati indeboliti della parete dell'aorta. Aneurismi e dissezioni possono anche verificarsi in arterie diverse dall'aorta. Poiché gli aneurismi nei bambini tendono a rompersi presto, i bambini sono maggiormente a rischio di morte se la sindrome non viene identificata. La chirurgia per riparare gli aneurismi aortici è essenziale per il trattamento.[2]
Esistono cinque tipi di sindrome di Loeys-Dietz , etichettati da I a V, che si distinguono per la loro causa genetica. Il tipo 1, tipo 2, tipo 3, tipo 4 e tipo 5 sono causati rispettivamente dalle mutazioni in TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 e TGFB3 . Questi cinque geni che codificano per trasformare i fattori di crescita svolgono un ruolo nella segnalazione cellulare che promuove la crescita e lo sviluppo dei tessuti del corpo. Le mutazioni di questi geni causano la produzione di proteine senza funzione. Le cellule della pelle per le persone con sindrome di Loeys-Dietz non sono in grado di produrre collagene, la proteina che consente alle cellule della pelle di essere forti ed elastiche. Questo fa sì che questi individui siano sensibili a diverse lacerazioni della pelle come le ernie. Sebbene il disturbo abbia un modello di ereditarietà autosomica, questo disturbo deriva da una nuova mutazione genetica nel 75% dei casi e si verifica in persone senza storia del disturbo nella loro famiglia. In altri casi viene ereditato da un genitore interessato.[3]
La sindrome di Loeys-Dietz è stata identificata e caratterizzata dai genetisti pediatrici Bart Loeys e Harry "Hal" Dietz alla Johns Hopkins University nel 2005.
Segni e sintomi
La sindrome di Loeys-Dietz ha una notevole variabilità nel fenotipo, da caratteristiche lievi a gravi anomalie sistemiche. Le manifestazioni primarie della sindrome di Loeys-Dietz sono tortuosità arteriosa (decorso sinuoso dei vasi sanguigni), occhi molto distanziati ( ipertelorismo ), ugola larga o divisa e aneurismi alla radice aortica. Altre caratteristiche possono includere il palatoschisi e un aspetto blu / grigio del bianco degli occhi. Difetti cardiaci e piede torto possono essere notati alla nascita.[4]
Esistono sovrapposizioni nelle manifestazioni delle sindromi di Loeys-Dietz e Marfan, incluso un aumento del rischio di aneurisma dell'aorta ascendente e dissezione aortica, arti e dita anormalmente lunghi ed ectasia durale (un allungamento graduale e un indebolimento della dura madre che può causare addominali e delle gambe dolore). I risultati di ipertelorismo (occhi ben distanziati), ugola bifida o divisa e risultati cutanei come lividi facili o cicatrici anormali possono distinguere Loeys-Dietz dalla sindrome di Marfan.
Le persone colpite spesso sviluppano problemi correlati al sistema immunitario come allergie al cibo, asma, febbre da fieno e disturbi infiammatori come l'eczema o la malattia infiammatoria intestinale.
I risultati della sindrome di Loeys – Dietz possono includere:
- Malformazioni scheletriche / spinali: craniosinostosi, scoliosi, instabilità spinale e spondilolistesi, cifosi
- Anomalie sternali: pectus excavatum, pectus carinatum
- Contratture di dita delle mani e dei piedi ( camptodattilia )
- Dita lunghe e articolazioni rilassate
- Muscoli oculari indeboliti o mancanti ( strabismo )
- Piede equino
- Fusione prematura delle ossa del cranio ( craniosinostosi )
- Ipermobilità articolare
- Problemi cardiaci congeniti tra cui il dotto arterioso pervio (connessione tra l'aorta e la circolazione polmonare) e il difetto del setto atriale (connessione tra le camere cardiache)
- Traslucenza della pelle con consistenza vellutata
- Giunzione anormale del cervello e del midollo ( malformazione di Arnold-Chiari )
- Valvole aortiche bicuspide
- Arterie polmonari incrociate
Causa
Tipologia
Sono state identificate diverse cause genetiche della sindrome di Loeys-Dietz. Una mutazione de novo nel TGFB3, un ligando della via TGF ß, è stata identificata in un individuo con una sindrome che presentava sintomi parzialmente sovrapposti con la sindrome di Marfan e la sindrome di Loeys-Dietz.[5]
| Tipologia | Gene | locus genico | OMIM | Descrizione |
| 1A | TGFBR1 | 9q22 | 609192 | Conosciuto anche come malattia di Furlong |
| 1B | TGFBR2 | 3p22 | 610168 | |
| 2A | TGFBR1 | 9q22 | 608967 | |
| 2B | TGFBR2 | 3p22 | 610380 | Precedentemente noto come sindrome di Marfan di tipo 2 |
| 3 | SMAD3 | 613795 | Conosciuto anche come sindrome da aneurismi-artrosi | |
| 4 | TGFB2 | 614816 | ||
| 5 | TGFB3 | 615582 |
Diagnosi
La diagnosi comporta la considerazione delle caratteristiche fisiche e dei test genetici. La presenza di ugola divisa è una caratteristica differenziante dalla sindrome di Marfan, nonché la gravità dei difetti cardiaci. I pazienti con Sindrome di Loeys–Dietz hanno un coinvolgimento cardiaco più grave ed è consigliabile che siano trattati in anticipo per l'aorta allargata a causa dell'aumentato rischio di rottura precoce nei pazienti di Loeys-Dietz. Poiché diverse persone esprimono diverse combinazioni di sintomi e la sindrome è stata identificata per la prima volta nel 2005, molti medici potrebbero non essere consapevoli della sua esistenza.
Trattamento
Poiché non esiste una cura nota, la sindrome di Loeys-Dietz è una condizione permanente. A causa dell'elevato rischio di morte per rottura dell'aneurisma aortico, i pazienti devono essere seguiti attentamente per monitorare la formazione dell'aneurisma, che può quindi essere corretta con la radiologia interventistica o la chirurgia vascolare.
Precedenti ricerche su topi di laboratorio hanno suggerito che il losartan (antagonista del recettore dell'angiotensina II ), che sembra bloccare l'attività del TGF-beta, può rallentare o arrestare la formazione di aneurismi aortici nella sindrome di Marfan. Un ampio studio clinico sponsorizzato dal National Institutes of Health è attualmente in corso per esplorare l'uso del losartan per prevenire gli aneurismi nei pazienti con sindrome di Marfan. Sia la sindrome di Marfan che la sindrome di Loeys-Dietz sono associate ad un aumento del segnale TGF-beta nella parete del vaso. Pertanto, losartan è anche promettente per il trattamento della sindrome di Loeys-Dietz. In quei pazienti in cui il losartan non sta arrestando la crescita dell'aorta, l'irbesartan ha dimostrato di funzionare ed è attualmente allo studio e prescritto per alcuni pazienti con questa condizione.
Se è presente un aumento della frequenza cardiaca, a volte viene prescritto l'atenololo per ridurre la frequenza cardiaca per prevenire un'ulteriore pressione sul tessuto dell'aorta. Allo stesso modo, l'attività fisica intensa è scoraggiata nei pazienti, in particolare il sollevamento pesi e gli sport di contatto.[6]
Epidemiologia
L'incidenza della sindrome di Loeys-Dietz non è nota; tuttavia, i tipi 1 e 2 sembrano essere i più comuni.
Note
- ^ Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor, in N. Engl. J. Med., vol. 355, n. 8, 2006, pp. 788–98, DOI:10.1056/NEJMoa055695, PMID 16928994.
- ^ Severe aortic and arterial aneurysms associated with a TGFBR2 mutation, in Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine, vol. 4, n. 3, 2007, pp. 167–71, DOI:10.1038/ncpcardio0797, PMID 17330129.
- ^ A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2, in Nat. Genet., vol. 37, n. 3, March 2005, pp. 275–81, DOI:10.1038/ng1511, PMID 15731757.
- ^ (EN) Loeys-Dietz Syndrome, su The Marfan Foundation, 27 June 2013.
- ^ Rienhoff HY, Yeo C-Y, Morissette R, Khrebtukova I, Melnick J, Luo S, Leng N, Kim Y-J, Schroth G, Westwick J, Vogel H, McDonnell N, Hall JG, Whitman M. 2013. A mutation in TGFB3 associated with a syndrome of low muscle mass, growth retardation, distal arthrogryposis, and clinical features overlapping with Marfan and Loeys–Dietz syndrome. Am J Med Genet Part A. 161A:2040–2046.
- ^ BL Loeys e HC Dietz, Loeys-Dietz Syndrome, in Adam (a cura di), GeneReviews®, Seattle (WA), University of Washington, Seattle, 1993.
Approfondimenti
- A. M Bertoli-Avella, E Gillis e H Morisaki, Mutations in a TGF-β ligand, TGFB3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections, in Journal of the American College of Cardiology, vol. 65, n. 13, 2015, pp. 1324–1336, DOI:10.1016/j.jacc.2015.01.040, PMID 25835445.