Santagostino był wychowankiem A.C. Milan. W pierwszym zespole rossonerich zadebiutował w 1921 roku. Przez dwanaście lat rozegrał dla klubu 236 meczów (233 ligowe), w których zdobył 106 bramek (103 w Serie A)[1]. Dzięki temu wciąż jest ósmym najlepszym strzelcem w historii Milanu[2] (stan na 11 lutego 2017). 19 września 1926 strzelił pierwszego gola na stadionie San Siro w przegrany, przez rossonerich 3:6 meczu Interem Mediolan[1].