RTS,S

RTS,S (również: RTS,S/AS01, nazwa handlowa: Mosquirix) – szczepionka RNA przeciw malarii produkcji GlaxoSmithKline i Bharat Biotech. Pierwsza w historii przeciw tej chorobie[1] i pierwsza szczepionka przeciw pasożytowi. Po kilku latach badań kilnicznych, szczepionka weszła w użycie w drugiej połowie lat 2010. Podawana w 4 dawkach zapewnia jedynie częściową, czasową ochronę przed zakażeniem u dzieci powyżej 5 miesiąca życia[1][2]. Szczepionka nie jest przeznaczona do sprzedaży na terenach, na których malaria nie występuje[3].

Historia powstania

Badania nad szczepionką były prowadzone od 1984 roku, przez GlaxoSmithKline (GSK) i Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR). Obie instytucje próbowały stworzyć szczepionkę wykorzystującą odkrycie, że atenuowane promieniowaniem jonizującym sporozoity zapobiegają infekcji malarią (wykorzystuje je inny kandydat na szczepionkę: PfSPZ). Jako białko stanowiące cel odpowiedzi immunologicznej zidentyfikowano CSP, białko okołosporozoitowe (circumsporozoite protein). WRAIR i amerykański Narodowy Instytut Zdrowia pomyślnie powieliły i sekwencjonowały to białko. Ponieważ wytworzenie całego antygenu CSP było wówczas bardzo trudne, GSK wykorzystała bakterie Escherichia coli do wytworzenia fragmentów antygenu (centralnego rejonu powtórzeń). Spośród czterech antygenów-kandydatów do badań klinicznych skierowany został jeden. W ramach kontrolowanego zakażenia jednego ochotnika wykazał działanie ochronne. Wielokrotne próby stworzenia szczepionki z wykorzystaniem jedynie fragmentu CSP nie przynosiły jednak klinicznie znaczących rezultatów. Od 1987 roku GSK i WRAIR pracowały wspólnie[1][3].

Naukowcy z GSK, korzystając z wiedzy zdobytej przy tworzeniu szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B Energix-B, w pionierski sposób użyli antygenów powierzchniowych wirusa HBV jako nośnika centralnego rejonu powtórzeń i regionu C-końcowego białka CSP (zawierające epitopy T i B) szczepu NF54 zarodźca Plasmodium falciparum. Dzięki temu wzmocniono prezentację antygenu układowi odpornościowemu[3].

Następnie podjęto próby dobrania odpowiedniego adjuwantu szczepionki. Ostatecznie GSK i WRAIR wybrały AS01 jako najlepszy. Zawiera on immunostymulanty 3-O-deacylowany 4ʹ-monofosforylolipid A (MPL) i saponiny QS-21 (otrzymywaną z mydłodrzewu właściwego) na bazie liposomów[3].

Od 2001 roku GSK współpracuje nad nią z PATH (Program for Appropriate Technology in Health) w ramach partnerstwa publiczno-prywatnego[3], korzystając z finansowania Bill & Melinda Gates Foundation[1].

Faza III badań klinicznych

Faza III badań klinicznych trwała w latach 2009–2014. Wzięło w niej udział 15 459 dzieci i niemowląt i 11 ośrodków klinicznych w 7 państwach (Burkina Faso, Gabon, Ghana, Kenia, Malawi, Mozambik, Tanzania)[4][3], w tym 8922 pacjentów w wieku 5–17 miesięcy i 6537 niemowląt w wieku 6–12 tygodni. W badaniu z podwójną ślepą próbą uczestnicy zostali przypisani losowo do jednej z trzech równolicznych grup:

  • pierwsza otrzymała trzy dawki RTS,S/AS01 po 0, 1 i 2 miesiącach oraz dawkę przypominającą po 20 miesiącu.
  • druga trzy dawki RTS,S/AS01 po 0, 1 i 2 miesiącach, po 20 miesiącach szczepienie przeciw meningokokom C (środkiem Menjugate).
  • trzecia, porównawcza, otrzymała 3 dawki szczepienia przeciw wściekliźnie (Verorab) i czwarte przeciw meningokokom (jak wyżej), w tym samym schemacie czasowym: 0, 1, 2, i 20 miesięcy.

Wyniki pokazały, że podanie 4 dawek szczepionki zapobiegło w ciągu czterech lat 39% zakażeń i 29% ciężkich przebiegów choroby[4]. Zapobiegła ona 1774 przypadkom malarii na 1000 zaszczepionych dzieci (do zakażenia może dochodzić wielokrotnie). Skuteczność szczepionki zmniejsza się z czasem, wymagane są dalsze badania dotyczące dawek przypominających[4].

Niepożądane odczyny poszczepienne były podobne jak przy innych rutynowych szczepieniach w tej grupie wiekowej. W grupie dzieci w wieku 5–17 miesięcy częściej występowały drgawki gorączkowe, szczególnie po 3 dawce, które ustępowały po najpóźniej 7 dniach. Wskazuje się też potencjalny wzrost ryzyka zapalenia opon mózgowych i malarii mózgowej[3].

Szczepionka została zatwierdzona przez Europejską Agencję Leków w 2015[5] w ramach artykułu 58 – dopuszczenie produktu medycznego dla ludzi wytwarzanego w Unii Europejskiej do użycia wyłącznie poza Unią Europejską (z zachowaniem takich samych standardów jak dla produktów na rynek UE). W styczniu 2016, po pozytywnej rekomendacji dwóch ciał doradczych (SAGE i MPAC), wydała rekomendacje rozpoczęcia pilotażowych masowych szczepień. Rozpoczęły się one w 2019 roku w Afryce Subsaharyjskiej – w Ghanie, Kenii i Malawi[4], gdzie podano ponad 2,3 miliona dawek[2]. Pilotaż miał ocenić możliwości jej podawania, rzeczywistej skuteczności i bezpieczeństwa w warunkach afrykańskich (jako kontynentu najbardziej dotykanego skutkami choroby)[1], również w kontekście jej przyszłego finansowania przez Globalny Sojusz na rzecz Szczepionek i Szczepień (Gavi).

W styczniu 2021 nastąpił transfer technologii z PATH i GSK do Bharat Biotech (BBIL)[1]. BBIL jest wyłącznym producentem szczepionki do co najmniej 2029 roku. Do tego czasu GSK produkuje jedynie niezbędny adiuwant oraz 10 milionów bezpłatnych dawek dla Malaria Vaccine Initiative Programme[1].

W październiku 2021 r. szczepionka została zatwierdzona przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) do „szerokiego stosowania” u dzieci, co czyni ją pierwszą szczepionką na malarię, a także pierwszą szczepionką przeciwko pasożytom, która otrzymała poparcie od WHO[6][2][7].

Kolejne kroki

Wyniki fazy pilotażowej zostaną opracowane do 2023 roku. GSK prowadzi również badania fazy IV. Zostaną one wykorzystane łącznie do opracowania kolejnej, skuteczniejszej szczepionki[4].

Podobnie jak w przypadku stosowania profilaktyki przeciwmalarycznej (moskitiery i środki farmakologiczne) zanik ochrony wynikającej ze szczepienia powoduje z czasem wzrost ryzyka zachorowania na malarię. Zwiększone ryzyko w przypadku szczepionki odnotowano po 5 latach. Chociaż może być to odbierane jako wada, to celem szczepionki jest ochrona najmłodszych dzieci, które są najbardziej narażone na ciężki przebieg choroby i powikłania (szczególnie neurorozwojowe). Dalsze badania pokażą, czy możliwe będzie podawanie kolejnych dawek przypominających[3].

Globalny Sojusz na rzecz Szczepionek i Szczepień nie zdecydował jeszcze, czy zakupi szczepionkę w imieniu najbiedniejszych państw afrykańskich. Polityka cenowa GSK zakłada, że RTS,S zostanie wyceniona po cenie produkcji plus 5% marży przy czym narzut ten zostanie reinwestowany w badania nad innymi chorobami tropikalnymi[3].

Budowa i działanie

Graficzne przedstawienie białka CSP (okołosporozoitowego) i struktury cząsteczki szczepionki RTS,S (Mosquirix) przeciw malarii.

Szczepionka jest szczepionką przeciw malarii typu preerytrocytarnego[3] skierowaną przeciw najpopularniejszemu gatunkowi zarodźca malarii – Plasmodium falciparum. Jej zadaniem jest wywołanie odpowiedzi immunologicznej przeciwko białku CSP na powierzchni sporozoitu na wczesnym etapie zakażenia tak, aby pasożyt został zwalczony, nim wniknie do wątroby (miejsca dojrzewania i rozmnażania)[1][3].

Nazwę RTS,S rozwija się następująco[3]:

  • R – Repeat – oznacza centralny rejon powtórzeń (central repeat region) białka CSP. W szczepionce stanowi on pojedynczy łańcuch polipeptydowy, odpowiadający potwórzeniom tandemowym sekwencji aminokwasowej tetrapeptydu NANP.
  • T – T-lymphocyte – oznacza epitopy limfocytów T.
  • S – Surface – oznacza koniec N powierzchniowego antygenu HBsAg wirusa wzw W do którego przytwierdzony jest powyższy peptyd RT. Połączenie otrzymuje się podczas koekspresji w komórkach drożdży (Saccharomyces cerevisiae RIX4397), co daje cząstki wirusopodobne prezentujące zarówno CSP jaki część S na swojej powierzchni.
  • S – Spontaneosly – oznacza kolejne cząstki HBsAg spontanicznie łączące się z kompleksem RTS.

Otrzymane cząstki RTS,S wymagają przechowywania w czasie cyklu produkcyjnego w temperaturze –70 °C[3]. Następnie są liofilizowane i proszkowane. Szczepionka dostarczana jest w dwóch częściach[3]:

  • 3 mL fiolki ze sproszkowanym liofilizatem RTS,S
  • 3 mL fiolki z adjuwantem AS01

Szczepionkę tworzy się przez zmieszanie jednej fiolki RTS,S z jedną fiolką adjuwantu, co daje 2 dawki szczepionki podawanej iniekcją domięśniową[3]. Pierwsza dawka podawana jest w 5. miesiącu życia; trzecia – przed ukończeniem 9 miesiąca życia; czwarta – między 15. a 18. m. ż.

Przypisy

  1. ↑ a b c d e f g h RTS,S [online], Malaria Vaccine Initiative [dostęp 2021-10-07] (ang.).
  2. ↑ a b c WHO recommends groundbreaking malaria vaccine for children at risk [online], www.who.int [dostęp 2021-10-07] (ang.).
  3. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Matthew B. Laurens, RTS,S/AS01 vaccine (Mosquirix™): an overview, „Human Vaccines & Immunotherapeutics”, 16 (3), Taylor & Francis Group, 2019, s. 480–489, DOI: 10.1080/21645515.2019.1669415, PMID: 31545128, PMCID: PMC7227679 (ang.).
  4. ↑ a b c d e The RTS,S malaria vaccine [online], Malaria Vaccine Initiative [dostęp 2021-10-07] (ang.).
  5. ↑ Malaria vaccine gets ‘green light’, „BBC News”, 24 lipca 2015 [dostęp 2021-10-07] (ang.).
  6. ↑ WHO endorses use of world’s first malaria vaccine in Africa [online], the Guardian, 6 października 2021 [dostęp 2021-10-07] (ang.).
  7. ↑ Apoorva Mandavilli, A ‘Historic Event’: First Malaria Vaccine Approved by W.H.O., „The New York Times”, 6 października 2021, ISSN 0362-4331 [dostęp 2021-10-07] (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.