Odrasla u francusko-italijanskoj porodici, u ranoj je mladosti došla u Pariz gdje je okušala sreću kao pjevačica, manekenka i modni dizajner prije nego što je 1931. godine angažirana u Le Chanter Inconnu i odmah postala velika nacionalna zvijezda. Ubrzo nakon toga je dobila poziv iz Hollywooda, ali se nakon niza ne baš uspješnih angažmana vratila u domovinu. U Hollywood se vratila zbog izbijanja drugog svjetskog rata te imala zapažen nastup u horor-filmu Cat People i njegovom nastavku The Curse of Cat People. Nakon rata se vratila u Francusku gdje je sve rjeđe nastupala, završivši filmsku karijeru 1973. godine.
Simone Simon je bila poznata po burnom ljubavnom životu, a jedan od ljubavnika je bio i znameniti špijun Dušan Popov.