毒蕈碱

毒蕈碱
IUPAC名
2,5-Anhydro-1,4,6-trideoxy-6-(trimethylammonio)-D-ribo-hexitol
((2S,4R,5S)-5-甲基-4-羟基-2-四氢呋喃基)甲基-三甲基铵
别名 L-(+)-muscarine, muscarin, (2S,4R,5S)-(4-hydroxy-5-methyl-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-trimethyl-ammonium
识别
CAS号 300-54-9  checkY
PubChem 9308
ChemSpider 8949
SMILES
 
  • O[C@@H]1C[C@H](O[C@H]1C)C[N+](C)(C)C
InChI
 
  • 1/C9H20NO2/c1-7-9(11)5-8(12-7)6-10(2,3)4/h7-9,11H,5-6H2,1-4H3/q+1/t7-,8-,9+/m0/s1
InChIKey UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMBJ
性质
化学式 C9H20NO2+
摩尔质量 174.26 g·mol⁻¹
若非注明，所有数据均出自标准状态（25 ℃，100 kPa）下。
毒蠅傘（Amanita muscaria）

毒蕈碱（英語：muscarine，muscarin）是一种有毒的天然生物碱，主要存在于丝盖伞属和杯伞属的真菌中，例如白霜杯傘。粉褶蕈属和小菇属的真菌中也有发现含有达到摄入中毒剂量的物种。牛肝菌屬、湿伞属、乳菇属和红菇属的真菌也发现无害的微量毒蕈碱。有些真菌的毒蕈碱含量可变，例如毒蠅傘，通常占鲜重的0.0003%，相比之下，丝盖伞属和杯伞属的真菌毒蕈碱含量可达1.6%。[1]毒蕈碱是一种非选择性的蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的激动剂。

历史

毒蕈碱于1869年首次从毒蝇伞中分离出来，是最初被研究的拟副交感神经类药物，其能深刻刺激副交感神经，导致抽搐甚至死亡。由于其为季铵盐，胃肠道吸收性比叔胺差，但其能穿过血脑屏障。[2]毒蕈碱激动剂激活毒蕈碱受体，而烟碱激动剂激活烟碱受体，两者都是直接作用的拟胆碱。1957年，耶利内克（61）通过X-射线繞射分析确认了其结构，并发现了其与乙酰胆碱的相似性，这也成为毒蕈碱药理学的新发现。

合成

一种高效的不对称合成法提出于1992年。[3] 从S-(-)-乙基乳酸酯（2）出发，使用2,6-二氯溴苯保护羟基得（3）， 二异丁基氢化铝（DIBAL）还原得醛(4)，与烯丙基溴锌试剂得（5），加碘关环得（6），最后与三甲胺反应得毒蕈碱盐（1）和其差向异构体（7）。[3] (+)-毒蕈碱的合成

作用机理

毒蕈碱结构与神经递质乙酰胆碱相似，与相应受体结合使副交感神经兴奋，这些受体以毒蕈碱命名。存在5种不同的毒蕈碱受体亚型M1 - M5，大多数组织含有不止一种。M2和M3亚型主要存在于外周植物神经，而 M1和M4亚型更多存在于在大脑和自主神经中枢。M1，M3和M5与Gq蛋白（英语：Gq alpha subunit）作用刺激磷酸肌醇（英语：Phosphoinositide）水解与细胞内钙离子的释放，M2与M4受体与Gi蛋白（英语：Gi alpha subunit）作用抑制腺苷酸环化酶的表达，导致细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）的浓度减少。大多数毒蕈碱受体激动剂并不选择性地与特定受体亚型结合。[4]

毒性

毒蕈鹼摄入15-30分钟分钟后，泪液与唾液分泌增加，发汗。更大剂量服用将进一步导致腹部绞痛和腹泻，瞳孔缩小，视力模糊，支气管分泌物增加，支气管痉挛导致呼吸困难，心动过缓，胃酸分泌增加和多尿。如果毒蕈碱到达大脑，可引起震颤，抽搐和体温过低。与心室毒蕈碱受体结合，导致血压降低。静脉注射毒蕈碱可以引发急性循环衰竭至心脏骤停。[5]毒蕈中毒有约5％的情况于8-9小时后死亡，但及时诊断和使用阿托品可以完全避免。[6]阿托品是毒蕈碱的特效解毒剂，其它解毒剂还有东莨菪碱和哌仑西平（英语：Pirenzepine）。

代谢

毒蕈碱代谢相关研究缺乏，目前认为其可能在体内不被代谢。毒蕈碱与突触后膜的受体结合而不能被乙酰胆碱酯酶降解，从而持续刺激神经细胞，这或许是造成其毒性的原因之一。毒蕈碱易溶于水，最有可能的方式离开血液的方式是通过肾脏从尿液排出。[7]

应用

作为蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體的激动剂，毒蕈碱用于治疗青光眼，术后肠梗阻，先天性巨结肠，尿潴留和口干症。毒蕈碱对副交感神经刺激很大，哮喘，慢性阻塞性肺病、胃及十二指肠溃疡患者忌用。此外，胃肠道或泌尿道梗阻患者也不宜服用，因为它会加重梗阻，使胃肠压力升高并可能导致穿孔。毒蕈碱治疗疾病的应用还处于起步阶段。毒蕈碱强烈刺激肠蠕动以及胰腺、肝脏、和肠粘膜的分泌，故其可能开发成应该是有效的治疗便秘的药物。毒蕈碱也可以与其他疗法结合使用以治疗肠蠕动缓慢和分泌不足。毒蕈碱排泄缓慢，这是其作为药用的不足。毒蕈碱还可抑制乳汁分泌。[8]

参考资料

  1. ^ Lurie, Y., Wasser, S.P., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., et al (2009). "Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification " Clinical toxicology 47(6): 562-565.
  2. ^ Pappano Achilles J, "Chapter 7. Cholinoceptor-Activating & Cholinesterase-Inhibiting Drugs" (Chapter). Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology, 11e 互联网档案馆的存檔，存档日期2009-09-10.
  3. ^ 3.0 3.1 Chan, T. H.; Li, C. J. A concise synthesis of (+)-muscarine. Canadian Journal of Chemistry (Canadian Science Publishing). 1992, 70 (11): 2726–2729. ISSN 0008-4042. doi:10.1139/v92-346. 
  4. ^ Human Pharmacology, Molecular to Clinical, Chapter 9, Third Edition, Brody, Larner, Minneman
  5. ^ Lurie, Y., Wasser, S., Taha, M., Shehade, H., Nijim, J., Hoffmann, Y, Basis, F, Vardi, M., Lavon, O., Suaed, S., Bisharat, B, and Bentur, Y. (2009) Mushroom poisoning from species of genus Inocybe (fiber head mushroom): a case series with exact species identification, Clinical Toxicology vol. 47 no. 6
  6. ^ Peter G. Waser; Chemistry and pharmacology of muscarine, muscarone and some related compounds; Pharmacology Department, University of Zurich, Switzerland 1961
  7. ^ Roberts Bartholow, “A practical treatise on materia medica and therapeutics”, 1908, ISBN 978-1-143-46767-7.
  8. ^ Roberts Bartholow; "A Practical Treatise On Materia Medica And Therapeutics"; 1908, Appleton And Company
吲哚：
苯乙胺：
嘌呤：
哌啶：
吡咯：
喹啉：
异喹啉：
莨菪烷：
萜类：
甜菜碱：