Μεθυλομαλονικό οξύ


Το μεθυλομαλονικό οξύ (αγγλικά: methylmalonic acid) είναι μια χημική ένωση από την ομάδα των δικαρβοξυλικών οξέων. Αποτελείται από τη βασική δομή του μηλονικού οξέος και φέρει επίσης μια μεθυλική ομάδα. Τα άλατα του μεθυλομαλονικού οξέος ονομάζονται μεθυλομαλονικά άλατα.

Μεταβολισμός

Οδός μεταβολισμού του προπιονικού άλατος με το μεθυλομαλονικό οξύ ως παραπροϊόν

Το μεθυλομαλονικό οξύ είναι παραπροϊόν της οδού μεταβολισμού του προπιονικού άλατος.[1] Οι πηγές εκκίνησης γι' αυτό είναι οι ακόλουθες με τις αντίστοιχες κατά προσέγγιση συνεισφορές στο μεταβολισμό του προπιονικού σε όλο το σώμα σε παρένθεση:[2]

Το παράγωγο του προπιονικού, το προπιονυλο-CoA, μετατρέπεται σε D-μεθυλομαλονυλο-CoA από την προπιονυλο-CoA καρβοξυλάση και στη συνέχεια μετατρέπεται σε L-μεθυλομαλονυλο-CoA από την μεθυλομαλονυλο-CoA επιμεράση.[5] Η είσοδος στον κύκλο του Κρεμπς πραγματοποιείται μέσω της μετατροπής του L-μεθυλο-μαλονύλ-CoA σε σουκκινυλ-CoA από την L-μεθυλομαλονύλ-CoA μεταλλάση, όπου η βιταμίνη Β12 με τη μορφή αδενοσυλκοβαλαμίνης απαιτείται ως συμπαράγοντας.[1] Αυτή η οδός αποδόμησης από το προπιονυλο-CoA στο σουccinυλο-CoA αντιπροσωπεύει έναν από τους πιο σημαντικούς αναπληρωματικούς δρόμους του κύκλου του Κρεμπς.[6] Το μεθυλομαλονικό οξύ σχηματίζεται ως παραπροϊόν αυτής της μεταβολικής οδού όταν το D-μεθυλομαλονυλο-CoA διασπάται σε μεθυλομαλονικό οξύ και CoA από την D-μεθυλομαλονυλο-CoA υδρολάση.[1][4] Το ένζυμο ασυλ-CoA συνθετάση μέλος της οικογένειας 3 (acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3) είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του μεθυλομαλονικού οξέος και του CoA σε μεθυλομαλονυλο-CoA.[7]

Οι ενδοκυτταρικές εστεράσες είναι ικανές να απομακρύνουν τη μεθυλική ομάδα (-CH3) από το μεθυλομαλονικό οξύ και έτσι να παράγουν μηλονικό οξύ.[8]

Κλινική σημασία

Ανεπάρκεια βιταμίνης Β12

Τα αυξημένα επίπεδα μεθυλομαλονικού οξέος μπορεί να υποδηλώνουν ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Η εξέταση είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη (τα άτομα με ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 έχουν σχεδόν πάντα αυξημένα επίπεδα), αλλά όχι πολύ ειδική (τα άτομα που δεν έχουν ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 μπορεί επίσης να έχουν αυξημένα επίπεδα).[9] Το μεθυλομαλονικό οξύ είναι αυξημένο στο 90-98% των ασθενών με ανεπάρκεια βιταμίνης Β12. Έχει χαμηλότερη ειδικότητα, καθώς το 20-25% των ασθενών άνω των 70 ετών έχουν αυξημένα επίπεδα μεθυλομαλονικού οξέος, αλλά το 25-33% αυτών δεν έχουν ανεπάρκεια Β12. Για το λόγο αυτό, ο έλεγχος των επιπέδων του μεθυλομαλονικού οξέος δεν συνιστάται συνήθως στους ηλικιωμένους.[10]

Μεταβολικές ασθένειες

Η περίσσεια σχετίζεται με τις μεθυλομαλονικές οξέώσεις.

Εάν τα αυξημένα επίπεδα μεθυλομαλονικού οξέος συνοδεύονται από αυξημένα επίπεδα μηλονικού οξέος, αυτό μπορεί να υποδηλώνει τη μεταβολική νόσο συνδυασμένη μηλονική και μεθυλομαλονική οξεουρία (combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA). Με τον υπολογισμό του λόγου μηλονικού οξέος προς μεθυλομαλονικό οξύ στο πλάσμα του αίματος, η CMAMMA μπορεί να διακριθεί από την κλασική μεθυλομαλονική οξεϊναιμία.[11]

Καρκίνος

Επιπλέον, η συσσώρευση μεθυλομαλονικού οξέος στο αίμα με την ηλικία έχει συνδεθεί με την εξέλιξη του όγκου το 2020.[12]

Βακτηριακή υπερανάπτυξη στο λεπτό έντερο

Η βακτηριακή υπερανάπτυξη στο λεπτό έντερο μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα μεθυλομαλονικού οξέος λόγω του ανταγωνισμού των βακτηρίων στη διαδικασία απορρόφησης της βιταμίνης Β12.[13][14] Αυτό ισχύει για τη βιταμίνη Β12 από τα τρόφιμα και τα συμπληρώματα από το στόμα και μπορεί να παρακαμφθεί με ενέσεις βιταμίνης Β12. Επίσης, από μελέτες περιπτώσεων ασθενών με σύνδρομο βραχέος εντέρου έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι η εντερική βακτηριακή υπερανάπτυξη οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή προπιονικού οξέος, το οποίο αποτελεί πρόδρομο του μεθυλομαλονικού οξέος.[15] Έχει αποδειχθεί ότι σε αυτές τις περιπτώσεις τα επίπεδα του μεθυλομαλονικού οξέος επανήλθαν στο φυσιολογικό με τη χορήγηση μετρονιδαζόλης.[15][16]

Μέτρηση

Οι συγκεντρώσεις μεθυλομαλονικού οξέος στο αίμα μετρώνται με φασματομετρία μάζας με αέρια χρωματογραφία ή υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας (LC-MS) και οι αναμενόμενες τιμές του μεθυλομαλονικού οξέος σε υγιείς ανθρώπους είναι μεταξύ 73 και 271 nmol/L.[17][18]

Βλέπε επίσης

  • Μαλονικό οξύ

Παραπομπές

  1. 1,0 1,1 1,2 Tejero, Joanne; Lazure, Felicia; Gomes, Ana P. (March 2024). «Methylmalonic acid in aging and disease». Trends in Endocrinology & Metabolism 35 (3): 188–200. doi:10.1016/j.tem.2023.11.001. ISSN 1043-2760. PMID 38030482. PMC 10939937. https://doi.org/10.1016/j.tem.2023.11.001. 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 Chandler, R.J.; Venditti, C.P. (September 2005). «Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia» (στα αγγλικά). Molecular Genetics and Metabolism 86 (1–2): 34–43. doi:10.1016/j.ymgme.2005.07.020. PMID 16182581. 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 «Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia». Orphanet Journal of Rare Diseases 9 (1): 130. September 2014. doi:10.1186/s13023-014-0130-8. PMID 25205257. 
  4. 4,0 4,1 Kovachy, Robin J.; Stabler, Sally P.; Allen, Robert H. (1988), «[49 d-methylmalonyl-CoA hydrolase»], Methods in Enzymology (Elsevier) 166: 393–400, doi:10.1016/s0076-6879(88)66051-4, ISBN 978-0-12-182067-1, PMID 3071714, https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0076687988660514 
  5. Diogo, Rui; Rua, Inês B; Ferreira, Sara; Nogueira, Célia; Pereira, Cristina; Rosmaninho-Salgado, Joana; Diogo, Luísa (2023-10-31). «Methylmalonyl Coenzyme A (CoA) Epimerase Deficiency, an Ultra-Rare Cause of Isolated Methylmalonic Aciduria With Predominant Neurological Features» (στα αγγλικά). Cureus 15 (10). doi:10.7759/cureus.48017. ISSN 2168-8184. PMID 38034150. 
  6. Collado, M. Sol; Armstrong, Allison J.; Olson, Matthew; Hoang, Stephen A.; Day, Nathan; Summar, Marshall; Chapman, Kimberly A.; Reardon, John και άλλοι. (July 2020). «Biochemical and anaplerotic applications of in vitro models of propionic acidemia and methylmalonic acidemia using patient-derived primary hepatocytes» (στα αγγλικά). Molecular Genetics and Metabolism 130 (3): 183–196. doi:10.1016/j.ymgme.2020.05.003. PMID 32451238. 
  7. «ACSF3 gene». Medlineplus. Ανακτήθηκε στις 15 Απριλίου 2024. 
  8. «Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures». Neuroscience 86 (1): 279–290. September 1998. doi:10.1016/S0306-4522(97)00594-0. PMID 9692761. 
  9. «Sensitivity and Specificity». Emory University School of Medicine. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Οκτωβρίου 2012. 
  10. «B12 Deficiency and Dizziness». www.dizziness-and-balance.com. 
  11. «A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA». JIMD Reports (Springer Berlin Heidelberg) 30: 15–22. 2016. doi:10.1007/8904_2016_531. ISBN 978-3-662-53680-3. PMID 26915364. 
  12. «Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression». Nature 585 (7824): 283–287. September 2020. doi:10.1038/s41586-020-2630-0. PMID 32814897. 
  13. Dukowicz, Andrew C.; Lacy, Brian E.; Levine, Gary M. (February 2007). «Small Intestinal Bacterial Overgrowth». Gastroenterology & Hepatology 3 (2): 112–122. ISSN 1554-7914. PMID 21960820. 
  14. «Competition between bacteria and intrinsic factor for vitamin B 12 : implications for vitamin B 12 malabsorption in intestinal bacterial overgrowth». Gastroenterology 62 (2): 255–260. February 1972. doi:10.1016/s0016-5085(72)80177-x. PMID 4629318. 
  15. 15,0 15,1 «Vitamin B12 status, methylmalonic acidemia, and bacterial overgrowth in short bowel syndrome». Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 48 (4): 495–497. April 2009. doi:10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b. PMID 19322060. 
  16. «Is Serum Methylmalonic Acid a Reliable Biomarker of Vitamin B12 Status in Children with Short Bowel Syndrome: A Case Series». The Journal of Pediatrics 192: 259–261. January 2018. doi:10.1016/j.jpeds.2017.09.024. PMID 29129351. 
  17. (Διδακτορική διατριβή).  Missing or empty |title= (βοήθεια)
  18. «Methylmalonic Acid, Serum or Plasma (Vitamin B12 Status)». ltd.aruplab.com.